Jeg byder varmt velkommen! Jeg er mor til en 6-årig, der lider af phenylketonuri. Efter en lang kamp fik vi endelig en genetisk test, og derfor har jeg et spørgsmål. Efter de anden test (fordi den første kun detekterede en R408W-mutation), blev mit barn fundet at have en anden Q226X-mutation, som er beskrevet i WWW.PAHDB-databasen, men information om klinisk betydning er ikke signifikant, derfor er det ikke muligt at præsentere en korrelation på nuværende tidspunkt phenylotype-gen. Derfor opstår spørgsmålet, hvilken form for phenylketonurri min søn har, da resultaterne af phenylalaninkoncentration uden diæt er minimalt forhøjede.
Hej kvinde!
Desværre er det i tilfælde af de fleste genetiske sygdomme ikke muligt at etablere en absolut sammenhæng mellem genotype og fænotype, det vil sige baseret på resultaterne af genetisk test kun at forudsige sygdommens sværhedsgrad med sikkerhed. Dette er også tilfældet med phenylketonuri. Derfor bestemmes phenylketonuri primært ud fra det kliniske billede (tolereret niveau af phenylalanin i kosten - klassisk, moderat, mild phenylketonuri, mild hyperphenylalanæmi og effektiviteten af behandlingen med tetrahydrobiopterin - phenylketonuri BH4 - "følsom" eller "ufølsom").
Resultatet af genetisk test giver os naturligvis værdifuld information om typen af defekt i et givet gen, hvorfra der kan drages generelle konklusioner om graden af skade på et genprodukts funktion. I tilfælde af en fælles mutation i PAH-genet, som resulterer i en ændring af aminosyren (en byggesten af proteinet) af arginin til tryptophan i position 408 i phenylalaninhydroxylase (R408W), afbrydes proteinstrukturen, hvilket forårsager næsten fuldstændigt tab af dens enzymatiske aktivitet.
Den meget sjældnere mutation Q226X forårsager for tidlig "omskrivning" af den genetiske kode af DNA i position 226 til en RNA "skabelon", på basis af hvilken proteinet derefter dannes. Baseret udelukkende på resultaterne af en genetisk test kunne man derfor forvente et alvorligt sygdomsforløb hos en person, der har de to ovennævnte mutationer.
Men som allerede nævnt beskriver den medicinske litteratur tilfælde af patienter med phenylketonuri, der ikke forudsagde sygdomsforløbet baseret på den opdagede genetiske defekt. Tilstedeværelsen af to forskellige "tunge" mutationer kan paradoksalt nok resultere i mindre alvorlige symptomer end symptomerne forudsagt for hver af disse mutationer separat.
Der er forskellige hypoteser, der forklarer denne tilstand. Det er nok at nævne, at phenylalaninhydroxylase består af fire underenheder (i tilfælde af et normalt protein, det samme, den såkaldte homotetramer), så det skal være vigtigt, hvad to mutationer vil "mødes" hos en given patient - det vil sige, hvordan de ændrede underenheder af et sådant unormalt protein vil arbejde sammen .
Det menes også, at ændringer i andre gener påvirker sygdommens sværhedsgrad. Jeg antager, at begge mutationer, der er opdaget i dit barn, findes på hver af de to kopier af PAH-genet (den ene kopi arves fra faderen og den anden fra moderen). Hvis du og barnets far har udført en genetisk test, og en af jer er en sund bærer af Q226X-mutationen, og den anden - R408W-mutationen, er dette situationen her. Hvis du ikke har udført en sådan test, kan det ikke udelukkes, at begge mutationer, der er påvist i din søn, kun findes sammen på en kopi af genet.En "mildere" mutation skal derefter søges på den anden kopi af genet. Denne situation kunne også forklare det milde forløb af din søns sygdom.
Hvis du har yderligere spørgsmål, bedes du kontakte mig for genetisk rådgivning.
Hilsen Dr. Krystyna Spodar
Husk, at vores eksperts svar er informativt og ikke erstatter et besøg hos lægen.
Krystyna SpodarKrystyna Spodar - specialist inden for klinisk genetik hos NZOZ Genomed, ul. Ponczowa 12, 02-971 Warszawa, www.nzoz.genomed.pl, e-mail: [email protected]
Eksperten svarer på spørgsmål om genetiske sygdomme og medfødte misdannelser, arv og prænatal diagnose.
